Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — метод лечения, основанный на способности светочувствительных веществ-фотосенсибилизаторов под локальным воздействием света с определенной длинной волны генерировать активные формы кислорода, вызывающие гибель (апоптоз) патологически измененных клеток, при максимальном сохранении окружающих здоровых тканей.

Концепция фотодинамической терапии (ФДТ) восходит к 1900 году. Студент-медик Оскар Рааб, работавший в Мюнхене, Германия, сделал случайное открытие, что микроорганизмы, такие как парамеции, которые были инкубированы с определенными красителями, могут быть убиты при воздействии света, но не когда они находятся в темноте. Когда впоследствии было обнаружено, что кислород в воздухе также необходим для возникновения этого эффекта убийства, опосредованного светом, был придуман термин «фотодинамическое действие».

Вскоре после этих открытий были предприняты первые попытки использовать это явление в качестве терапии рака, путем нанесения красителей на поверхностные опухоли кожи, а затем их воздействия светом. Однако последующие две мировые войны и впечатляющий рост фармацевтической промышленности в 1950-х и 1960-х годах задержали дальнейшее исследование ФДТ более чем на 60 лет.

Когда свет (hv) поглощается ФС, электрон переходит из невозбужденного синглетного состояния с низкой энергией в синглетное состояние с высокой энергией. Это возбужденное состояние может терять энергию, испуская фотон (флуоресценция) или путем внутренней конверсии (безызлучательный распад). Процесс, известный как интерсистемная конверсия, включает в себя переворот спина электрона с высокой энергией, что приводит к долгоживущему возбужденному триплетному состоянию. В присутствии молекулярного кислорода образуются супероксидные и гидроксильные радикалы в реакциях типа I и синглетный кислород в реакции типа II. Эти активные формы кислорода (ROS) могут повреждать большинство типов биомолекул (аминокислоты, липиды, нуклеиновые кислоты).

Эффект ФДТ основан на трех механизмах:

1. Прямом фототоксическом повреждении патологических/старых клеток.
2. Повреждении сосудов.
3. Активации неспецифического иммунного ответа.

Основной смысл процесса заключается в том, что здоровая клетка не поглощает фотосенсибилизатор или делает это в крайне незначительной степени, а старые и патологически измененные клетки накапливают гель сенсибилизатор примерно в 12 раз больше, чем здоровые. Поэтому при дальнейшем облучении светом и возникновении фотохимической реакции разрушаются только старые и поврежденные клетки.

Данный метод пришел в косметологию из дерматологии и онкологии. Длительное время его применение было ограничено использованием фотосенсибилизаторов на основе 5-АЛА (аминолевулиновая кислота), которые имели два недостатка – во-первых, их необходимо наносить за несколько часов до процедуры, а, во-вторых, это приводило к длительной фотосенсибилизации и необходимости избегать дневного света. Однако с разработкой веществ для наружного нанесения на основе Хлорина Е6 (полученного из водоросли спирулины) косметология получила мощный инструмент для решения целого ряда задач.

Хлорин Е6 — сильный фотосенсибилизатор с полосой поглощения в красной области спектра с длиной волны 660+-2 нм и в синей области спектра с длиной волны 405+-2 нм.

Длина волны для лечения в дерматологии и косметологии

Синий свет 405 проникает в ткань на глубину до 0,5 мм. Сильнее всего активирует хлоринЕ6, но действует при этом максимально поверхностно. Оказывает противовоспалительное и бактерицидное действие, служит для подготовительного этапа прохождения фотодинамических процедур. Может применяться без фотосенсибилизатора (используя эндогенный копропорфирин 3 вырабатываемого бактериями при акне). Также возможно применение для заживления после микроигольчатого РФ или фракционной СО2 шлифовки.

Красный свет 660 проникает на глубину 3 мм. В основном поглощается митохондриями, что обеспечивает механизм апоптоза синесцентных клеток, то есть омоложение. Приводит к усиление трофики, активации макрофагов и фибробластов. Стимулирует заживление ран. Оказывает противовоспалительное действие, угнетает патогенную и грибковую микрофлору, стимулирует процессы регенерации и заживления, способствует активному делению клеток для замещения ими погибших дефектных, активирует выработку коллагена и эластина, улучшает кровоток, ускоряет метаболизм в тканях, повышает уровень гидратации кожи и клеточный иммунитет, является эффективной профилактикой старения.

Оранжевый свет 633 проникает в ткани на глубину 2,5 мм. Может применяться без фотосенсибилизатора, так как для этой длины волны сенсибилизатором может выступить эндогенный протопорфирин 9, который вырабатывается в сальных железах. Несмотря на все преимущества Хлорина E6, в некоторых случаях, например, при таких дерматологических заболеваниях, как розацеа, бляшечная склеродермия, липоидный некробиоз, при проявлениях вируса папилломы человека (ВПЧ) желательно использовать гель на основе 5ALA в сочетании со светом 633 нм.

Ближний инфракрасный свет 850 нм – фотобиомодуляция, применяется без фотосенсибилизаторов. Активирует те же процессы, что и фотодинамическая терапия, но слабее. При этом проникает глубже. Задействует естественные хромофоры, содержащиеся в тканях. Может применяться длительное время.

Способствует увеличению проникновения кислорода в ткани и улучшению кровообращения. Применяется после травмирующих процедур (Микроигольчатый РФ, СО2 шлифовка) или перед нанесением фотосенсибилизатора для усиления эффекта. Проникает на глубину до 5 мм.

Первым и самым ключевым фактором эффективности процедуры является соответствие максимального поглощения Хлорина Е6 и длины волны в аппарате!

В Европейских аппаратах применяются лампы с длиной волны 630 нм, данная модификация создавалась для другого фотосенсибилизатора — 5-АЛА, что не позволяет добиваться значимых результатов и дискредитирует метод при использовании Хлорина Е6.

Вторым ключевым аспектом является интенсивность излучения применяемых ламп, она должны быть не менее 150 мВт/см2 для 630/660 Нм, в большинстве аппаратов на отечественном рынке она не превышает 25-50 мВт/см2.

Третьим аспектом является качество самого фотосенсибилизатора, его способность проникать на определенную глубину и полностью выводиться из кожи через определенное, непродолжительное время.

Только совместное использование определенного фотосенсибилизатора и соответствующей ему длины волны дает наилучший результат.

Параметры нашего аппарата (интенсивность на расстоянии 20 см от излучающей поверхности):

1. 415 Нм – 60 мВт/см2
2. 630 Нм – 157 мВт/см2
3. 660 Нм – 170 мВт/см2
4. 850 Нм – 166 мВт/см2

Показания для фотодинамической терапии

• Акне.
• Рубцы постакне, келоидные рубцы.
• Розацеа.
• Себорейный дерматит.
• Стрии.
• Лечение фотостарения.
• Снижение риска формирования злокачественных образований кожи.
• Лечение осложнений инвазивных методов эстетической медицины.
• Улучшение регенерации тканей после инвазивных и оперативных вмешательств (например, после лазерной CO2 шлифовки).

Механизмы фотодинамической терапии на клеточно-тканевом уровне

1. Стимуляция образования коллагена I типа.
2. Удаление старого поврежденного коллагена за счет матриксных протеиназ III типа.
3. Уменьшение пигментации из-за паракринных эффектов кератиноцитов и фибробластов.
4. Апоптоз поврежденных фибробастов, что является одним из механизмов профилактики развития онкологических заболеваний.
5. Уменьшение телеангиоэктазий и эритемы, связанное с накоплением коллагена в верхней части дермы.

Большинство эффектов, согласно исследованиям, достигает максимума к 30 дню после фотодинамической терапии и исчезает после 60 дней.

Как проводится процедура фотодинамической терапии

1. Консультирование и тщательный сбор анамнеза.
2. Очищение кожи.
3. Нанесение фотосенсибилизатора. Время экспозиции 20 минут. Аппликация под пленку («парниковый эффект»). Нахождение во время аппликации ФС в темном помещении без доступа дневного света.
4. Световое воздействие в течение 20 минут.
5. Рекомендации после процедуры: крем с spf 50+ 7 дней.

Противопоказания

1. Порфириновая болезнь.
2. Системная красная волчанка.
3. Фотодерматозы.
4. Эпилепсия.
5. Аллергическая реакция (анафилактический шок) на морепродукты.

Выбор Фотосенсибилизатора для дерматологии и косметологии

Современная эра ФДТ началась в 1970-х годах в США, во многом благодаря усилиям доктора Томаса Догерти, работавшего в Институте рака Розуэлл-Парк в Буффало, штат Нью-Йорк. Первый фотосенсибилизатор (ФС), который был представлен Догерти и его коллегами, представлял собой водорастворимую смесь порфиринов, которая была названа «производным гематопорфирина», а более очищенный препарат позже стал известен как Фотофрин. Хотя Фотофрин по-прежнему является наиболее часто используемым ФС во всем мире сегодня, у него есть много признанных недостатков, включая светочувствительность кожи, которая может длиться неделями или месяцами и может быть очень неприятной для пациентов, и относительно небольшой пик поглощения при 630 нм, что делает его несколько неэффективным в использовании.

С тех пор химики-медики пытались синтезировать и открывать молекулы, которые могли бы действовать как улучшенные фотосенсибилизаторы, и несколько сотен соединений были предложены в качестве потенциально полезных для проведения фотодинамической терапии.

Свойства идеальных фотосенсибилизаторов (ФС)

Большинство ФС, используемых в терапии рака, основаны на тетрапиррольном остове, структуре, похожей на ту, что содержится в простетической группе протопорфирина, содержащейся в гемоглобине. В зависимости от точной структуры, эффективные ФС могут быть синтезированы с полосами поглощения от 600 до 800 нм. Поскольку проникновение света в ткани увеличивается с длиной волны, агенты с сильным поглощением в темно-красной области спектра, такие как хлорины, бактериохлорины и фталоцианины, как правило, гораздо более эффективны.

В идеале ФС должен:

1. Быть одним чистым соединением, чтобы обеспечить производство в условиях надлежащей производственной практики (GMP) с контролем качества и низкими производственными затратами.
2. Обеспечить лучшую стабильность при хранении.
3. Он должен иметь сильный пик поглощения в красной и ближней инфракрасной области спектра (между 650 и 800 нм), поскольку поглощение одиночных фотонов с длиной волны более 800 нм не обеспечивает достаточно энергии для возбуждения кислорода до его синглетного состояния.
4. ФС должны обладать значительным триплетным квантовым выходом, что приводит к хорошему производству активных форм кислорода при облучении.
5. Он не должен обладать темновой токсичностью и относительно быстро выводиться из нормальных тканей, тем самым сводя к минимуму побочные эффекты фототоксичности.

ФДТ может убивать клетки посредством трех основных морфологий клеточной смерти: апоптотической, некротической и связанной с аутофагией клеточной смерти. Считается, что субклеточная локализация ФС в различных органеллах (митохондриях, лизосомах, эндоплазматическом ретикулуме, плазматической мембране и т. д.) играет важную роль в типе доминирующего механизма клеточной смерти, но другие факторы, такие как общая доза ФДТ (концентрация ФС × световой поток), также играют свою роль. В целом принято считать, что апоптоз является основным типом клеточной смерти при обработке клеток ФДТ.

Антимикробная фотоинактивация

Несколько иронично, что истоки ФДТ более 100 лет назад лежали в убийстве микроорганизмов, но на протяжении всего периода с 1970-х по 2010 год рак был подавляющим самым популярным целевым заболеванием в исследованиях ФДТ. Теперь, с неумолимым ростом множественной лекарственной устойчивости среди патогенных микробов, ФДТ в некотором роде вернулась.

Идеальная структура ФС сильно отличается для противораковых и антимикробных препаратов. Противораковые ФС, как правило, липофильны и не имеют общего заряда (положительного или отрицательного). С другой стороны, антимикробные ФС должны иметь выраженные катионные заряды, и во многих случаях чем больше зарядов, тем лучше, особенно для воздействия на грамотрицательные бактерии. Обычно ожидается, что противораковые ФС будут иметь полосы поглощения с большой длиной волны (дальний/ближний инфракрасный диапазон) для хорошего проникновения возбуждающего света в ткани, тогда как для антимикробных ФС это свойство гораздо менее важно, поскольку инфекции, которые будут лечиться с помощью ФДТ, как правило, носят довольно поверхностный характер.

Производные ТЕТРАПИРРОЛА

Тетрапиррольные структуры составляют самую большую группу ФС, которые использовались для противораковых применений. Тетрапиррольные остовы встречаются в природе в нескольких важных биомолекулах, таких как гем, хлорофилл и бактериохлорофилл. Фактически, тетрапирролы были названы «пигментами жизни». К ним относиться и Хлорин Е6.

Хлорины

Хлорин (e6) получен из встречающегося в природе хлорофилла и использовался сам по себе (в виде тринатриевой соли, известной, как фотодитазин). Красный свет с длиной волны от 650 до 700 нм используется для активации хлоринов в зависимости от их точной структуры.

Проникновение фотосенсибилизатора (ФС) в клетку зависит от:

1. Фагоцитоза и эндоцитоза ФС.
2. Размера молекулы ФС.
3. Амфифильности – молекула Хлорина Е6 заряжена с одной стороны положительно, а с другой стороны - липофильна (не имеет заряда). Это позволяет ФС проникать через мембрану и хорошо фиксироваться на митохондриях.

Хлорин Е6 не проникает в ядро и не вызывает мутации!

Хлорин Е6 обладает всеми свойствами качественного ФС

1. Высокая селективность -накопление только в патологических клетках.
2. Низкая темновая токсичность – можно не бояться других источников света.
3. Доступность производства и высокое качество.
4. Растворимость в воде – легкое накопление и смывание с ткани.
5. Стабильность препарата – долго сохраняет свои свойства даже в открытом флаконе.

Выбор фотосенсибилизатора – Ревиксан!

Варианты препаратов:

1. Ревиксан Дерма
   • Хлорин Е6
   • Интенсивная полоса поглощения в длинноволновой области (400-670 нм)
   • Высокая световая токсичность
   • Темновая токсичность практически полностью отсутствует
   • Высокая скорость выведения (1-2 суток)
   • Нормализует работу сальных желез, активизирует работу фибробластов и синтез коллагена, нормализует процесс крово- и лимфооттока и уменьшение отеков, антибактериальный и иммуномодулирующий эффект, устраняет шелушение и снимает кожный зуд.
2. Ревиксан дерма Про
   • Хлорин Е6 + проводник изопропанол
   • Проникает глубже. Показания: гиперкератоз, рубцы, онихомикоз
3. Ревиксан Дерма Акне
   • ХлоринЕ6 + Хлорин Е6-цинка
   • Активация на длине волны 400/630/660 нм
   • Более жидкая форма, не требует смывания. Для лечения акне, различных воспалений и ожогов
4. Ревиксан Капилли
   • ХлоринЕ6 + Хлорин Е6-цинка+Хлорин Е6-медь + Троксерутин
   • Активация на длине волны 400/630-670 нм
   • Жидкая форма для лечения заболеваний себорея, фолликулит, выпадение волос
5. Ревиксан Дерма 630
   • Хлорин Е6-цинк
   • Активация на длине волны 400/630 нм
   • Наиболее актуально для омоложения. Борьба с фото- и хроностарением.

Эффективность процедуры обеспечивается

1. Количеством ФС
2. Качество ФС
3. Пути введения и время накопления (20 мин)
4. Длиной волны излучения
5. Интенсивность излучения (плотность мощности)
6. Временем воздействия (20 мин)

Курс фотодинамической терапии 5-10 процедур с интервалом 7 дней.

Цены